制劑與藥用原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)政策的實(shí)施，改變了過(guò)去藥用輔料及包材單獨(dú)、分散的管理模式，變?yōu)橐灾苿┵|(zhì)量為核心的統(tǒng)一管理模式，整體上提升了藥品的質(zhì)量。但由于我國(guó)原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)政策正式實(shí)施時(shí)間還不長(zhǎng)，很多法規(guī)以及配套的硬件還不夠完善，因此對(duì)于藥用輔料及包材的變更尚未有特別清晰明確的技術(shù)要求, 以及行政程序要求。比如當(dāng)藥用輔料和藥包材發(fā)生變更時(shí)，申請(qǐng)人（或登記人）如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，變更后應(yīng)開(kāi)展哪些研究，需要提供哪些研究驗(yàn)證資料，以及變更何種情況下會(huì)觸發(fā)技術(shù)審評(píng)等問(wèn)題尚未明確，尤其是對(duì)于已在上市藥品中使用的“A"狀態(tài)和未在上市藥品中使用的“I"狀態(tài)輔包的的變更管理的程序要求尚未采取分類管理，以及未根據(jù)輔料包材變更的重要程度（如微小、中等、重大）采取分級(jí)管理，區(qū)分不同的流程及實(shí)施期限等。

2022年2月《中國(guó)藥事》發(fā)表了來(lái)自于國(guó)家藥品審評(píng)中心的文章《關(guān)聯(lián)審評(píng)政策下藥用輔料與藥包材變更管理的思考》【1】，可以了解到CDE也正在積極參考國(guó)內(nèi)外比如美國(guó)、歐盟及日本對(duì)輔料包材的監(jiān)管，尤其是變更的監(jiān)管，制訂出符合中國(guó)國(guó)情的輔包變更管理法規(guī)，并積極準(zhǔn)備相應(yīng)的硬件配套措施。

文章總結(jié)了美國(guó)、歐盟、日本及我國(guó)目前藥用輔料及包材的相關(guān)法規(guī)及對(duì)于變更的監(jiān)管。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）采用藥用主文檔（Drug Master File，DMF）的管理模式對(duì)原輔料的資料進(jìn)行歸檔和管理，當(dāng)輔料包材發(fā)生變更時(shí)，基于變更對(duì)藥品的安全性和有效性的影響程度，將分為三大類：微小變更、中等變更和重大變更，F(xiàn)DA在審評(píng)由輔料包材變更帶來(lái)的制劑的變更的同時(shí)，審評(píng)輔料包材的變更。由于變更情況的復(fù)雜繁多，同一變更對(duì)不同藥品影響也可能不同，因此，F(xiàn)DA將評(píng)估變更影響和是否申報(bào)的主動(dòng)權(quán)交給藥品及輔料包材申請(qǐng)人，要求申請(qǐng)人根據(jù)評(píng)估完成相應(yīng)研究驗(yàn)證工作。

在歐盟，與美國(guó)DMF制度相近的活性物質(zhì)主文件（Active Substance Master File，ASMF）制度僅適用于原料藥。藥用輔料和藥包材監(jiān)管模式與FDA有所不同，其中已有歐洲藥典（EP）標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料可以采用歐洲藥典適應(yīng)性認(rèn)證程序（Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）途徑，也可以選擇作為制劑申報(bào)資料的一部分與制劑一起申報(bào)。CEP認(rèn)證是指對(duì)于歐洲藥典已收載的原輔料，申請(qǐng)人可以向歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，EDQM）遞交資料，審評(píng)通過(guò)后可以獲得CEP證書，其獨(dú)立于藥品上市申報(bào)，可單獨(dú)申請(qǐng)變更。對(duì)于藥包材及EP以外的藥用輔料，歐盟沒(méi)有單獨(dú)審批途徑，而是作為制劑申報(bào)資料的一部分與制劑一同申報(bào)，因此其變更也需制劑評(píng)估影響后進(jìn)行制劑相應(yīng)變更申請(qǐng)。

在日本，日本藥品與醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）對(duì)藥用原輔料及包材采用原輔料主文檔登記制度（Master File System，MF），可在MF中注冊(cè)登記的內(nèi)容包括：原料藥和中間體；藥品原料（特殊劑型使用的藥用材料，發(fā)揮特殊的藥學(xué)作用，如緩釋）；與現(xiàn)有輔料成分比例不同的新輔料和預(yù)混輔料；醫(yī)療器械材料；容器/包裝材料。在變更管理方面，如果MF登記信息發(fā)生小變更，MF注冊(cè)人只需與相關(guān)藥品上市許可持有人進(jìn)行事先溝通，然后藥品上市許可持有人向PMDA提交“小變更通知（Minor Change Notification）"即可；如果MF登記信息發(fā)生重大變更，則藥品上市許可持有人必須提交“局部變更許可申請(qǐng)（Partial Change Approval Application）"，只有在藥品變更申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，MF的變更申請(qǐng)才會(huì)通過(guò)審查。

中國(guó)目前對(duì)輔包采用登記備案及關(guān)聯(lián)審評(píng)制度，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，即表明其關(guān)聯(lián)的藥用輔料和藥包材通過(guò)了技術(shù)審評(píng)，登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A"；未通過(guò)技術(shù)審評(píng)或尚未與制劑注冊(cè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)為“I"。 關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策要求藥用輔料和藥包材發(fā)生變更時(shí)登記人應(yīng)主動(dòng)開(kāi)展研究，及時(shí)通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），并及時(shí)更新登記資料，且在年報(bào)中體現(xiàn)。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對(duì)藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究，屬于影響藥品制劑質(zhì)量的，應(yīng)報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

在技術(shù)層面，已上市藥品制劑變更藥用輔料或藥包材的，或其使用的藥用輔料或藥包材發(fā)生技術(shù)變更的，藥品上市許可持有人應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等要求開(kāi)展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

此外，國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（中國(guó)）和中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)也分別發(fā)布了藥用輔料變更研究技術(shù)指南征求意見(jiàn)稿和藥包材變更研究技術(shù)指南，指導(dǎo)藥用輔料和藥包材登記人基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，對(duì)在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的各類變更開(kāi)展相應(yīng)的研究，并對(duì)研究結(jié)果予以評(píng)估。同時(shí)指南中也指出，藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展的變更研究，不能替代藥品上市許可持有人研究評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。

文章通過(guò)對(duì)美國(guó)、歐盟、日本和中國(guó)藥用輔料與藥包材變更管理的梳理，可以看出，雖然中、歐、美、日對(duì)藥用輔料與藥包材的變更管理程序和要求不盡相同，但都在從保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的角度促進(jìn)創(chuàng)新，節(jié)約注冊(cè)審查及日常監(jiān)管所需資源。變更后制劑所需資料的詳細(xì)程度主要取決于其是否能夠支持制劑在生命周期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全和有效。

文章提出，我國(guó)的藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)制度尚處于初期階段。國(guó)家藥品監(jiān)管部門也在不斷推出與關(guān)聯(lián)審評(píng)制度相關(guān)的藥用輔料與藥包材來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方工藝等變更的法規(guī)和技術(shù)要求。結(jié)合當(dāng)前藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)制度尚處于初期階段的實(shí)際，未來(lái)對(duì)于已上市制劑所用藥用輔料與藥包材變更管理，可考慮以下兩種方式：一是壓實(shí)藥品上市許可持有人責(zé)任，將變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和申報(bào)的主動(dòng)權(quán)交給關(guān)聯(lián)制劑的上市許可持有人，由關(guān)聯(lián)制劑的上市許可持有人判斷藥用輔料、藥包材自身變更對(duì)于藥品的影響。二是結(jié)合藥用輔料或藥包材產(chǎn)品登記類別進(jìn)行分類上市后變更管理。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在56號(hào)公告中更新了藥用輔料和藥包材登記資料要求，增加分類描述，并根據(jù)藥用輔料和藥包材的既往使用歷史，以及給藥途徑和風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)登記資料類別予以區(qū)分。結(jié)合產(chǎn)品登記類別進(jìn)行分類上市后變更管理也可作為一種管理方式或者作為wan全實(shí)施方式一之前的過(guò)渡管理方式。1類高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料/1類高風(fēng)險(xiǎn)藥包材上市后發(fā)生的重大變更，要求關(guān)聯(lián)制劑的上市許可持有人必須提出補(bǔ)充申請(qǐng)，關(guān)聯(lián)審評(píng)通過(guò)后，方可實(shí)施。對(duì)于其他類別的藥用輔料和藥包材發(fā)生的變更，要求藥品上市許可持有人應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對(duì)藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究，并依據(jù)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理規(guī)定向相應(yīng)部門提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。

綜上所述，將評(píng)估藥用輔料和藥包材自身變更對(duì)制劑的影響和是否申報(bào)的主動(dòng)權(quán)交給藥品上市許可持有人，符合“藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任"的理念，也是國(guó)際通行做法。但鑒于我國(guó)當(dāng)前藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)制度尚處于初期階段，藥用輔料、藥包材企業(yè)小而散亂，質(zhì)量意識(shí)不足，能力參差不齊，藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人對(duì)藥用輔料和藥包材變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及供應(yīng)商質(zhì)量管理體系審計(jì)經(jīng)驗(yàn)不足等實(shí)際情況，仍需發(fā)布評(píng)估藥用輔料、藥包材自身變更對(duì)于藥品的影響及風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則或者路徑，以實(shí)現(xiàn)政府監(jiān)管、行業(yè)自律、企業(yè)自覺(jué)的多維度藥品質(zhì)量保證體系。

目前我國(guó)在藥用輔料及包材變更申請(qǐng)時(shí)對(duì)變更類型進(jìn)行了初級(jí)分級(jí)，由申請(qǐng)人在提交申請(qǐng)時(shí)自行判斷變更級(jí)別，參照藥品的變更分級(jí)分成了微小變更、中等變更及重大變更，但后續(xù)三種級(jí)別變更的備案程序并無(wú)區(qū)別，同時(shí)對(duì)于狀態(tài)“A"及狀態(tài)“I"的輔料包材的變更備案程序也無(wú)區(qū)別，因此變更的監(jiān)管將面臨巨大的挑戰(zhàn)，未來(lái)亟待國(guó)家出具相關(guān)的政策法規(guī)嚴(yán)格規(guī)范藥用輔料包材的變更流程。

AVT學(xué)術(shù)部致力于藥品及藥用原輔包的國(guó)內(nèi)、國(guó)際注冊(cè)。深入學(xué)習(xí)和發(fā)布了多個(gè)系列的法規(guī)解讀文章，包括ICH指導(dǎo)原則系列解讀、藥包材管理系列解讀、DMF制度系列解讀、CTD與eCTD的系列解讀等，發(fā)表在AVT往期公眾號(hào)中。

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參考文獻(xiàn)

[1]袁利佳，汪小燕，王佳，張寧.關(guān)聯(lián)審評(píng)政策下藥用輔料與藥包材變更管理的思考 中國(guó)藥事. 2022年；36(2):121-127.